JAK (Janus kinase) hemmere er en kategori medikamenter som brukes til å behandle revmatoid artritt. Den første JAK-hemmeren, Xeljanz (tofacitinibcitrat), ble godkjent av FDA den 6. november 2012. Andre er i utvikling. Utviklingen av JAK-hemmeren som behandling for revmatoid artritt kom på hælene av fremskritt i immunologi og molekylærbiologi som førte til utvikling av biologiske legemidler.
La oss utforske rollen som JAK-hemmere i immunforsvaret og i å behandle reumatoid artritt.
Cytokiner Forklart
De fleste med reumatoid artritt (og andre betennelsessykdommer) var sannsynligvis ikke kjent med medisinsk betegnelse, cytokiner, før det første biologiske legemidlet, Enbrel (etanercept), ble godkjent i 1998. For å forstå hvordan biologiske legemidler virker, pasienter fikk et kollaps i immunologi.
Pasienter lærte at cytokiner er proteiner som produseres av celler, og at de er involvert i å regulere inflammatoriske responser. Cytokiner interagerer med immunsystemceller for å regulere kroppens respons på sykdom og infeksjon – og å formidle normale cellulære prosesser i kroppen. Cytokiner er også involvert i unormale autoimmune responser. Det finnes flere forskjellige typer cytokiner.
Biologiske legemidler er opprettet for å forstyrre cytokinfunksjonen (for eksempel å hemme eller blokkere TNF (tumor nekrosefaktor) og flere av interleukinene (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) hemmer det andre signalet som trengs for T-celleaktivering, og å deplete B-celler.
Mens forskjellige biologiske legemidler har forskjellige mål innen immunsystemet, er målet det samme for å dempe proinflammatoriske molekyler, og dermed kontrollere reumatisk sykdom. Molekylmedisiner for revmatoid artritt
En JAK-inhibitor er ikke klassifisert som et biologisk legemiddel. I stedet er det klassifisert som et lite molekyl DMARD (sykdomsmodifiserende anti-reumatisk legemiddel). Målet for en JAK-hemmer er JAK-banen som er en signaleringsbane lokalisert inne i celler som har en fremtredende rolle i den inflammatoriske prosessen assosiert med revmatoid artritt. Spesielt er JAKs (Janus kinaser) intracellulære enzymer (dvs. cytoplasmatiske proteintyrosinkinaser) som overfører signaler fra flere le cytokinreceptorer til cellens kjerne.
Det er angivelig mer enn 500 kinaser i det menneskelige "kinom" og de er delt inn i åtte familier. JAKene er i tyrosinproteinkinasfamilien – en familie som har 90 medlemmer. Janus kinasen (JAK) familien inkluderer TYK2, JAK1, JAK2 og JAK3.
Når forskerne skjønte den betydelige rollen som JAK spiller i cytokinesignaler, ble de mer av fokus i kliniske studier. Tofacitinib var den første JAK-hemmeren som ble klinisk testet og godkjent for revmatoid artritt. Tofacitinib, som er produsert av Pfizer, Inc., hemmer JAK3 og JAK1 og JAK2 i mindre grad. Tofacitinib påvirker ikke TYK2 signifikant. Tofacitinib-den første JAK-inhibitoren godkjent for revmatoid artritt
Tofacitinib (merkenavnet Xeljanz) ble godkjent som behandling for voksne med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artritt som hadde utilstrekkelig respons eller intoleranse overfor metotreksat.
Xeljanz er en oral medisin, tilgjengelig som en 5 mg pille som skal tas to ganger daglig. Det kan tas med eller uten mat. Det er også en 11 mg en gang daglig dose tilgjengelig, kalt Xeljanz-XR (forlenget utgivelse). Xeljanz kan tas alene (dvs. brukes som monoterapi), eller det kan kombineres med metotrexat eller noen av de andre ikke-biologiske DMARDene. Xeljanz bør ikke brukes med biologiske legemidler. Sikkerhet av JAK-inhibitormedikamenter
Da sikkerhet ble vurdert med hensyn til Xeljanz (tofacitinib), konkluderte forskerne med at det var sammenlignbart med biologiske legemidler. Det er økt risiko for infeksjoner, potensielle abnormiteter med leverfunksjonstester og potensial for nøytropeni (lavt nivå av nøytrofile, en type hvite blodlegemer), hyperlipidemi (forhøyede lipider eller fett i blodet) og forhøyet serumkreatinin med tofacitinib bruk.
En advarsel om svart boks var nødvendig som en del av godkjenning og merking av tofacitinib for å advare om disse alvorlige bivirkningene.
Baricitinib
Baricitinib var den andre JAK-hemmeren til å sende inn en NDA (New Drug Application) til FDA i januar 2016. FDA har utvidet vurderingsperioden for Baricitinib til å gi tid til gjennomgang av ytterligere data levert av drugmaker, Lily and Incyte . De ytterligere dataene ble gitt som svar på en FDA-informasjonsforespørsel. Tilleggsinformasjonen er sett på som et stort endringsforslag til den opprinnelige NDA og legger til 3 måneder i vurderingsperioden.
I desember 2016 anbefalte Det europeiske legemiddelstyrelsens komité for legemidler til mennesker (CHMP) å gi markedsføringstillatelse i EU (EU) for Olumiant (baricitinib). Baricitinib ble anbefalt for behandling av voksne med moderat til alvorlig aktiv reumatoid artritt som ikke har respondert tilfredsstillende på eller som ikke kan tolerere et eller flere sykdomsmodifiserende anti-reumatiske legemidler (DMARDs).
Baricitinib er en en gang daglig oral JAK1 / 2-hemmer indisert for behandling av moderat til alvorlig revmatoid artritt. Kliniske forsøksdata har vist signifikant forbedring i smerte, tretthet, fysisk funksjon og fysisk helse-relatert livskvalitet hos tidligere ubehandlede pasienter og hos de som ikke klarte andre legemidler.
Et ord fra Verywell
For å gjenta, er JAK-hemmere klassifisert som små molekyl DMARD, ikke biologiske legemidler. Den primære forskjellen er at JAK-inhibitorer virker intracellulært (inne i celler) og biologiske legemidler har ekstracellulære mål (f.eks. Reseptorer på overflaten av celler). Også, JAK-hemmere er orale legemidler, mens biologiene er injiserbare eller administreres ved infusjon.
Siden personer med revmatoid artritt ikke alle har samme respons på behandling, er det viktig å utvikle og gjøre tilgjengelig nye behandlingsalternativer. I tillegg til tofacitinib og baricitinib som ble diskutert ovenfor, er kliniske fase III-studier pågår ved bruk av filgotinib og ABT-494-begge JAK1-inhibitorer.
