kimær antigenreceptor (CAR) T-celleterapi? Kort sagt, det er en banebrytende terapi som genetisk programmerer dine egne T-celler for å være bedre til å gjenkjenne og angripe kreft innenfor.
Det er en av de flere typer immunterapier som utforskes. Hvis du er interessert i bioteknologien bak denne typen terapi, gir en mer detaljert forklaring på hvordan CAR T-celleterapi gir det perspektivet. Her er fokus på disse "levende terapiene" og andre lignende behandlinger som fungerer gjennom T-celler – kroppens "immunsystem soldater" – for å bekjempe kreft ved å gjenkjenne og angripe tumorcellene. Noen kreftbehandlingsformer som bruker kroppens T-celler, er allerede godkjent, og andre forventes å følge veldig snart. Baner veien med immune-baserte behandlinger
Tinkering med kroppens immunsystem for å prøve å bekjempe kreft er ikke helt nytt. Faktisk er det eksempler på slike terapier (som fokuserer på T-celle responsen) som allerede har fått FDA-godkjenning: for eksempel sipuleucel-T, ipilimumab og blinatumomab.
Behandling
Kreft Type
Immunsystem Tiltak
| Sipuleucel-T (Provenge) | Visse tilfeller av avansert prostatakreft | Autolog cellulær immunterapi-vaksine |
| Utformet for å bruke dine egne immunceller og aktivere dem til å reagere på markører som finnes på prostatakreftceller. | Ipilimumab (Yervoy) |
|
| Utformet for å blokkere CTLA-4, en proteinreseptor på visse immunceller, for å øke svulstkrefter | Blinatumomab (Blincyto) |
|
| Utformet til å fungere som en bro mellom en kreftcelle og en T-celle for å fremme kreftcelledød. | En av dem, sipuleucel-T, høres veldig ut som en CAR T-celleterapi ved at den bruker immunceller som først samles inn fra blodbanen individuelt og deretter behandles i laboratoriet; de aktiveres og gjøres for å være mer responsive mot svulstcellene, og deretter infunderes tilbake i blodet som terapi. |
|
genetisk manipulert
til reagere på svulstcellene.Immun-kontrollpunktshemmere som ipilimumab (over) arbeider med immunsystemets forskjellige mekanismer for å "bremse", eller "trykke på gasspedalen" på kroppens immunsystem, for å prøve å utnytte immunforsvaret mot kreft. Ipilimumab er bare ett eksempel på en medisin som fungerer på denne måten. Et annet eksempel på en immune kontrollpunktshemmer er pembrolizumab (Keytruda), som retter seg mot en "on-off switch" for T-celler, kalt PD-1.CAR-T Cell Therapies: True "Living Drugs".CAR-T-celleterapi er imidlertid tydelig deres egen distinkte enhet. T-celler tas ut av kroppen din, genetisk programmert for å bedre gjenkjenne og drepe tumorceller, og deretter gjeninnføres som levende terapi. Cellene kan utvikles og vokse i så få som 21 dager, og deretter blir de infundert tilbake i blodet.CAR T-celleterapi er ikke den typen terapi som vil bli brukt før du prøver andre behandlinger – i hvert fall ikke for tiden. Disse nyere behandlinger oppstår vanligvis ut fra det uheldige faktum at det ofte er begrenset effekt for pasienter med sen-scenesykdom, tradisjonelle kreftbehandlinger, inkludert kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling.
Så langt har CAR-T-celleterapi bare vært tilgjengelig for pasienter som har registrert seg i kliniske studier, da behandlingene anses å være undersøkende i USA, men dette kan snart forandre seg. CAR-T-celleterapi kan bli godkjent av FDA og tilgjengelig utenfor kliniske forsøk så snart som 2017-2018.
En kort liste over noen store kandidater som blir klinisk utviklet, følger.
CTL019 (tisagenlecleucel) av Novartis
CTL019 er en CD19-spesifikk kimær antigen-reseptor (CAR) -basert T-celleterapi.
La oss starte med å pakke ut forrige setning: CD19 er et molekyl på visse immunceller kalt B-celler, og disse cellene kan være kilden til visse typer leukemi og lymfom.
En enkelt dose CTL019 har medført lange tilbakeleveringer og muligens kurerer (vi ikke vet ennå) til antall pasienter i studier som ikke har behandlet alternativer.
Her er en nedbryting av sykdommer som CTL019 blir vurdert for tiden:
CTL019 mottok FDA-gjennombruddsterapi betegnelse for behandling av voksne pasienter med tilbakeslags / ildfast diffus stort B-celle lymfom (DLBCL). (Lymfomer er vanligvis kategorisert i to grunnleggende grupper: Hodgkin og non-Hodgkin. Den vanligste typen ikke-Hodgkin lymfom er DLBCL).
CTL019 er også godkjent for behandling av tilbakefallende eller ildfaste pediatriske og unge voksne pasienter med B-celle akutt lymfoblastisk leukemi (ALL).
CTL019 mottok enstemmig (10-0) godkjenningsdokument fra FDAs Oncologic Drugs Advisory Committee, noe som betyr at ting ser lovende ut for sin endelige godkjenning. Novartis tar sikte på at CTL019 skal godkjennes for behandling av tilbakefallende eller ildfast B-celle ALL hos pediatriske og unge voksne pasienter. Leukemi er den første barndommen kreft, og ALLE er den vanligste formen, ansvarlig for rundt 25 prosent av barndommen kreft. Det finnes forskjellige typer ALLE, inkludert B-celle ALL og T-celle ALL, og subtyper innenfor kan bære egne prognoser.
CTL019 er for tiden under prioriteringsrevisjon, og rettidig godkjenning vil gjøre det til den første CAR-T-celleterapi å være tilgjengelig. CAR T-cellebehandlingen vil være tilgjengelig bare for det lille antall barn og unge voksne hvis leukemi ikke reagerer på standardbehandling. Disse pasientene har vanligvis en dårlig prognose, men i pivotale forsøket testet terapien i nesten et dusin land, gikk 83 prosent av pasientene til ettergivelse. Et år senere forblir to tredjedeler så.
- Fordi behandlingen ødelegger ikke bare leukemiske B-celler, men også det friske, bakterielle slaget, trenger pasienter behandling for å beskytte dem mot infeksjon. De får infusjoner av immunglobuliner hvert par måneder som et beskyttende tiltak.
- En av de vanligste bivirkningene kalles cytokinfrigivelsessyndrom, noe som forårsaker høy feber og influensaliknende symptomer som i noen tilfeller kan være så farlige at pasienten ender opp med intensivbehandling. Den andre store bekymringen er nevrotoksisitet, noe som kan resultere i midlertidig forvirring eller potensielt dødelig hjernesvulst.
For å forsøke å sikre pasientsikkerhet, planlegger Novartis ikke en typisk produktutrulling, med et medikament presset så bredt og aggressivt som mulig. Selskapet vil i stedet utpeke 30 til 35 medisinske sentre for å administrere behandlingen. Mange av dem deltok i klinisk prøve, og alle har fått omfattende opplæring.
Axicabtagene Ciloleucel av Kite Pharma
Basert i Santa Monica, California, er Kite Pharma et selskap som fokuserer på CAR- og T-celle-reseptor-konstruerte celleterapier. Kite utvikler en CAR T-celleterapi kalt axicabtagene ciloleucel, som for tiden er under prioriteringsrevisjon i USA for behandling av pasienter med ildfast aggressivt ikke-Hodgkin lymfom (NHL). Pasienter med ildfast aggressiv NHL står overfor en dire prognose med bare en 50 prosent sjanse for å overleve seks måneder. Dette understreker det akutte medisinske behovet for disse pasientene.
Som CTL019 målretter aksicabtagene ciloleucel også antigenet CD19, et protein uttrykt på celleoverflaten av B-celle lymfomer og leukemier. Pasientens T-celler er konstruert for å uttrykke en kimær antigenreceptor (CAR) for å målrette antigenet CD19.
I stoffutviklings- og godkjenningsprosessen har axicabtagene ciloleucel en lignende profil som CTL019, idet fokuset på maligniteter som har en B-celle opprinnelse, men B-cellen ALLE ikke ser ut til å være en del av det kliniske utvikling på dette tidspunktet.
Her er en nedbryting av sykdommer som axicabtagene ciloleucel vurderes for øyeblikket:
Axicabtagene ciloleucel har blitt gitt gjennombruddsterapi Betegnelse status for diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), transformert follikulært lymfom (TFL) og primær mediastinal B -cell lymfom (PMBCL) av den amerikanske FDA og Priority Medicines (PRIME) regulatorisk støtte til DLBCL i EU.
Godkjennelsen som en gjennombruddsterapi av FDA støttes av data fra ZUMA-1 fase 2-forsøket som møtte det primære endepunktet for objektiv responsrate (ORR) registrert etter en enkelt infusjon av axicabtagene ciloleucel med 82 prosent (p <0,0001) . Ved en median oppfølging på 8,7 måneder hadde 44 prosent av pasientene en pågående respons, som inkluderte 39 prosent av pasientene i fullstendig respons (CR).
Vanlige bivirkninger inkluderer utmattelse av de friske cellene som bekjemper infeksjon og hjelper blod til blodpropper. Som med CTL019 er en av de vanligste bivirkningene kalt cytokinfrigivelsessyndrom, noe som forårsaker høy feber og influensaliknende symptomer som i noen tilfeller kan være så farlige at pasienten ender opp med intensivbehandling. Encefalopati kan føre til midlertidig forvirring eller potensielt dødelig hjernesvulst. Det var tre dødsfall i løpet av registreringsprøven, ikke på grunn av sykdomsprogresjon, hvorav to hendelser ble ansett relatert til axicabtagene ciloleucel. Igjen forventes klinisk utvikling av disse legemidlene å fortsette med forsiktighet.
GoCAR-T, kandidat for solide tumorer fra Bellicum Pharmaceuticals
- Houston, Texas-baserte Bellicum Pharmaceuticals, Inc., har medisinskandidater som inkluderer BPX-601 (GoCAR-T-kandidat, for solide tumorer, designet med proprietær iMC-aktiveringsbryter til forbedre effekt, fase I) og BPX-701 (høy-affinitet TCR-kandidat, for solide tumorer, designet med CaspaCIDe sikkerhetsbryter, fase I).
Så hva betyr alt dette? I hovedsak arbeider denne gruppen med å raffinere CAR T-celle teknologien, slik at den vil gi klinikken mer kontroll over T-celle responsen. GoCAR-T-celler er konstruert for bare å være fullt aktivert når de blir utsatt for både kreftcellene
og
et middel som kalles rimiducid. Så ideelt sett ville klinikeren kunne kontrollere aktiveringsgraden av CAR-T-cellene ved å justere tidsplanen for rimiducidadministrasjon, men celledrabingen ville fortsatt forekomme på en tumoravhengig måte.
Andre kandidater
Juno er et selskap som nå fokuserer på JCAR017, et CAR-T-celleprodukt som retter seg mot CD19. Juno ønsker å få JCAR017 på markedet så tidlig som 2018 for NHL. Selskapet samarbeider med Celgene i denne innsatsen. ZIOPHARM Oncology har et CD19-spesifikt produkt og arbeider med en CD33-spesifikk CAR T-celleterapi for relapsed / refractory acute myeloid leukemia (AML). NantKwest er et immunterapi selskap fokusert på å bruke naturlige morder (NK) celler for å behandle kreft, smittsomme sykdommer og inflammatoriske sykdommer. Selskapets NK-cellebaserte plattform har blitt utviklet for å indusere celledød mot kreft eller infiserte celler ved tre forskjellige virkemåter – direkte drap ved hjelp av aktiverte NK-celler (aNK); antistoff-mediert drap ved bruk av haNKs, og målrettet aktivert drap ved bruk av taNKs.
Et ord fra Verywell
Noen av de tidlige resultatene fra CAR-T-celleterapi har vært veldig spennende, og tilbyr nye behandlinger til grupper av pasienter som aldri hadde slike muligheter før. Det har også vært feil, og ganske mye feilsøking for å gjøre disse terapiene så effektive som mulig med minst mulig giftighet.
Som forskere lærer mer om immunresponsen som er utnyttet i disse terapiene, og virkningen på målrettede maligniteter, bør et klarere bilde av risiko og fordeler oppstå.
