Historien om hiv-vaksineutvikling har blitt preget av mange tilbakeslag og skuffelser, med hvert åpenbart "gjennombrudd" som presenterer enda flere utfordringer og hindringer for å overvinne. Ofte ser det ut til at for et skritt fremover forskere tar, setter en uforutsette hindring dem tilbake med en og til og med to trinn.
På noen måter er det en rettferdig vurdering, gitt at vi ennå ikke har sett en levedyktig vaksinekandidat.
På den annen side har forskere faktisk gjort store fremskritt de siste årene, og får større innsikt i den komplekse dynamikken av HIV-infeksjon og kroppens respons på slik infeksjon. Så rørende er disse fremskrittene at noen nå tror at en vaksine kan være mulig innen de neste 15 årene (blant annet Nobelprisvinner og HIV-co-oppdager Françoise Barré-Sinoussi).
Enten en slik vaksine vil være rimelig, trygg og lett å administrere og distribuere til en verdensomspennende befolkning, gjenstår å se. Men det vi vet er sikkert at en rekke nøkkelbarrierer må løses hvis noen av disse kandidatene noensinne vil bevege seg utenfor konseptet av konseptet.
3 måter som HIV-hampers vaccineinnsats
Fra det mest grunnleggende synspunkt har arbeidet med å utvikle en hiv-vaksine blitt hemmet av det genetiske mangfoldet av selve viruset. HIV-replikasjonssyklusen er ikke bare rask (litt mer enn 24 timer), men er tilbøyelig til hyppige feil, og slår ut muterte kopier av seg selv som rekombinerer til nye stammer når viruset overføres fra person til person.
Utvikling av en enkelt vaksine som kan utrydde over 60 dominante stammer, samt mengden rekombinante stammer – og globalt – blir enda mer utfordrende når konvensjonelle vaksiner bare kan beskytte mot et begrenset antall virusstammer.
For det andre krever kamp mot hiv en robust respons fra immunsystemet, og dette igjen hvor systemene feiler.
Tradisjonelt initierer spesialiserte hvite blodlegemer som kalles CD4 T-celler responsen ved å signalere morderceller til infeksjonsstedet. Ironisk nok er disse selve cellene som HIV mål for infeksjon. Ved å gjøre det hobbler hiv kroppens evne til å forsvare seg selv som CD4-befolkningen er systematisk uttømt, noe som resulterer i en eventuell sammenbrudd av forsvar som kalles immunutmattelse.
Endelig er utryddelsen av HIV forstyrret av virusets evne til å gjemme seg fra kroppens immunforsvar. Kort tid etter infeksjon, mens andre hiv sirkulerer fritt i blodet, befinner seg en del av viruset (kalt provirus) seg i skjulte mobilhytter (kalt latente reservoarer). En gang i disse cellene er HIV beskyttet mot gjenkjenning. I stedet for å infisere og drepe vertscellen, fordeler latent HIV enkelt ved siden av verten med dets genetiske materiale intakt. Dette betyr at selv om fri sirkulerende HIV er utryddet, er det "skjulte" viruset som potensielt å reagere og starte infeksjon på nytt.
Barrierer for å overvinne
Det har blitt klart i de senere år at overvinning av disse hindringene vil kreve en flertallet strategi, og at en enkelt tilnærming ikke vil oppnå de målene som trengs for å utvikle en steriliserende vaksine.
Hovedkomponentene i denne strategien vil derfor måtte adressere:
- måter å nøytralisere mangfoldet av genetiske HIV-stammer
- måter å indusere riktig immunrespons som er nødvendig for beskyttelse
- måter å opprettholde immunsystemets integritet
- måter å fjerne og drepe latente virus
Fremgang gjøres på mange av disse foreslåtte strategiene, med varierende nivåer av effektivitet og suksess, og kan grovt defineres som følger:
Stimulere et "stort nøytraliserende" immunrespons
Blant personer som lever med hiv, er det en delmengde av individer kjent som elite controllers (ECs) som ser ut til å ha naturlig motstand mot hiv.
De senere årene har forskere begynt å identifisere de spesifikke genetiske mutasjonene de tror gir til dette naturlige, beskyttende responset. Blant dem er en delmengde av spesialiserte defensive proteiner kjent som generelt nøytraliserende antistoffer (eller bNAbs).
Antistoffer forsvarer kroppen mot et bestemt sykdomsfremkallende middel (patogen). De fleste er ikke-brede nøytraliserende antistoffer, noe som betyr at de bare dreper en eller flere patogentyper. Derimot har bNAbs muligheten til å drepe et bredt spekter av HIV-varianter – opptil 90% i noen tilfeller, og dermed begrense virusets evne til å infisere og spre seg.
Hittil har forskere ennå ikke identifisert et effektivt middel for å indusere en bNAb-respons på nivåer der det kan anses å være beskyttende, og at et slikt svar vil trolig ta måneder eller år å utvikle seg. Kompliserende forhold enda lenger er det faktum at vi ennå ikke vet om stimuleringen av disse bNAbs kan være skadelig – om de kan handle mot kroppens egne celler og nekte enhver fordelsbehandling kan høste.
Med det blir det lagt stor vekt på direkte inokulering av bNAbs i mennesker med etablerte HIV-infeksjoner. En slik bNAb, kjent som 3BNC117, synes ikke bare å blokkere infeksjonen av nye celler, men også å fjerne HIV-infiserte celler. En slik tilnærming kan en dag tillate en alternativ eller komplementær tilnærming til terapi for mennesker som allerede er infisert med viruset.
Opprettholde eller gjenopprette immunintegritet
Selv om forskere effektivt kunne framkalle produksjonen av bnAbs, ville det trolig kreve en robust immunrespons. Dette anses som en stor utfordring som at hiv selv forårsaker immunforstyrrelse ved aktivt å drepe "helper" CD4 T-celler.
Videre svinger kroppens evne til å bekjempe HIV med såkalte "killer" CD8-T-celler gradvis over tid, ettersom kroppen gjennomgår det som kalles immunutmattelse. Under en kronisk infeksjon vil immunsystemet hele tiden regulere seg selv for å sikre at det ikke er enten overstimulert (forårsaker autoimmun sykdom) eller understimulert (slik at patogener sprer seg uhindret).
Spesielt under langvarig HIV-infeksjon kan underaktivering oppstå når CD4-celler blir gradvis utslettet og kroppen blir mindre i stand til å identifisere patogenet (en situasjon som ligner på pasientene med kreft). Når dette skjer, vil immunsystemet utilsiktet "sette bremsene" på en passende respons, noe som gjør det mindre og mindre i stand til å forsvare seg selv.
Forskere ved Emory University har begynt å undersøke bruken av klonede antistoffer som kalles ipilimumab, som kan være i stand til å "frigjøre bremsene" og gjenopplive CD8 T-celleproduksjon.
En av de mer entusiastisk mottatte undersøkelsene, som for øyeblikket er i primatprøver, innebærer bruk av funksjonshemmede "skall" av et vanlig herpesvirus kalt CMV, som er satt inn i ikke-sykdomsfremkallende fragmenter av SIV (primatversjonen av HIV ). Når individer er inokulert med den genetisk endrede CMV, reagerte kroppen på "mock" -infeksjonen ved å akselerere CD8 T-celleproduksjon for å bekjempe hva de tror på hva de mener er SIV.
Det som gjør CMV-modellen spesielt overbevisende, er at herpesviruset ikke fjernes fra kroppen, som et kaldt virus, men fortsetter å kopiere igjen og igjen. Hvorvidt dette gir langvarig immunbeskyttelse, har ennå ikke bestemt seg, men det gir et overbevisende bevis på konsept.
Clearing og drap latent HIV
En av de største hindringene for å utvikle en hiv-vaksine er hvor raskt viruset kan etablere latente reservoarer for å unngå immundeteksjon. Det antas at dette kan skje så raskt som fire timer ved overføring av analsex, raskt fra infeksjonsstedet til lymfeknuter – i opptil fire dager i andre typer seksuell eller ikke-seksuell overføring.
Til dags dato er vi heller ikke helt sikre på hvor stor eller stor disse reservoarene kan være, eller deres potensial til å påvirke viral rebound (det vil si en retur av virus) hos de som trodde ryddet av infeksjon.
Noen av de mest aggressive undersøkelsene i dag innebærer en såkalt "kick-kill" -strategi ved hjelp av stimulerende midler som kan "sparke" latent HIV ut av skjul, slik at en sekundær agent eller strategi kan "drepe" det nylig eksponerte viruset .
I denne hilsen har forskere hatt suksess ved bruk av legemidler som kalles HDAC-hemmere, som tradisjonelt har vært brukt til å behandle epilepsi og humørsykdommer. Mens studier har vist at nyere HDAC-stoffer er i stand til å "våkne" sovende virus, har ingen ennå ikke klart å tømme reservoarene eller til og med redusere størrelsen deres. Håper er for øyeblikket festet på kombinert bruk av HDAC og andre nye stoffmidler (inkluderer PEP005, som brukes til å behandle en type solrelatert hudkreft).
Mer problematisk er imidlertid det faktum at HDAC-hemmere potensielt kan forårsake toksisitet og undertrykkelse av immunresponsene. Som et resultat ser forskerne også på en klasse med stoffer, kalt TLA-agonister, som synes å være i stand til å anspore en immunrespons i stedet for å "skjule" viruset ut av skjul. Tidlige primatstudier har vært lovende, med ikke bare en målbar reduksjon av latentreservoarene, men en signifikant økning i CD8 "killer" -celleaktivering.
