For å møte hindringer i utviklingen av en tradisjonell HIV-vaksine, har forskere lagt større fokus de siste årene på å identifisere naturlig forekommende immunmekanismer som kan hjelpe kroppen til å kjempe, eller til og med forhindre HIV-infeksjon.
Beviset for denne tilnærmingen er sterk. Vi vet for eksempel at det er en delmengde av personer som kalles elitestyrere som ser ut til å kontrollere hiv uten bruk av rusmidler.
Ved å se nærmere på disse individer har forskere vært i stand til å isolere en rekke faktorer knyttet til denne naturlige beskyttelsen.
Chief blant disse er en type immunproteiner kalt bredt nøytraliserende antistoffer (bNAbs), som ofte ses i elitestyrere og, i motsetning til "typiske" antistoffer, er i stand til å nøytralisere et bredt spekter av HIV-stammer.
I november 2016 kunngjorde forskere med National Institutes of Health oppdagelsen en ny bNAb, kalt N6, som kunne nøytralisere 98 prosent av alle HIV-stammer i prekliniske laboratorietester. Dette nye immunforsvaret, isolert fra en HIV-elitkontrollant, var angivelig 10 ganger mer effektivt ved å drepe HIV enn det som er noe annet kjent bNAb.
Forstå stort sett nøytraliserende antistoffer.
Antistoffer er Y-formet proteiner produsert av immunsystemet for å bekjempe sykdomsfremkallende patogener som bakterier eller virus.
I stor grad er de fleste programmert for å bekjempe en type patogen og ett patogen alene – en problematisk situasjon gitt at HIV kontinuerlig muterer og er i stand til å eliminere deteksjon bare ved å bli uigenkjenlig til det defensive antistoffet.
Derimot er bNAbs i stand til å spore HIV, selv om det morphs og mutates, og identifiserer viruset ikke ved dens strukturelle konformasjon, men av reseptorer på overflaten av viruset (kalt CD4 bindingssteder), som er langt mindre utsatt for endring.
Mens bNAbs er oftest forbundet med elitekontroll, vil de faktisk utvikle seg i alle personer med hiv, om enn i langt lavere grad.
I mange elitestyrere er forekomsten av bNAbs ansett som medfødt, noe som betyr at de er til stede ved infeksjonstidspunktet. I ikke-elitestyrere vil bNAbs generelt forekomme innen 2-3 år etter den første infeksjonen, da vil viruset ha innebygd seg i celler og vev kalt latente reservoarer, der det vil forbli stort sett gjemt fra immundeteksjon.
Forskere mener nå at hvis de kan anspore immunforsvaret for å produsere bNAbs "on demand", kan de enten forhindre infeksjon eller sakte sykdomsforløpet uten eller uten hjelp av medisiner.
Den naturlige historien til bredt nøytraliserende antistoffer
Mens forskere først begynte å identifisere bNAbs tilbake tidlig på 1990-tallet, var det bare i 2009 at en rekke svært effektive kandidater trakk oppmerksomheten til vaksineforskere. Blant disse var VRC01, en bNAb som var blitt isolert fra en afrikansk amerikansk mann og ble senere vist å nøytralisere 90 prosent av alle HIV-1-stammene.
VRC01 fungerer ved å knytte til CD4-bindingsstedet på overflaten av viruset, og forhindrer hiv i å komme inn i en sårbar vertscelle.
Tidlige dyreforsøk som undersøkte VRC01 viste løfte, med primater injisert med antistoffene som demonstrerer viral kontroll i en periode på seks måneder.
Menneskelige studier har derimot i stor grad vært skuffende. En 2016 studie fra AIDS Clinical Trial Group viste at intravenøse infusjoner av VRC01, mens de var godt tolerert, gjorde lite for å opprettholde viral kontroll hos deltakerne som hadde blitt trukket av sine rusmidler. Flere injeksjoner kunne ikke forbedre disse resultatene.
Oppdagelsen av det nye N6-antistoffet regnes som signifikant blant de som ser det som en naturlig etterfølger til VRC01, både i dens genetiske avstamning og styrke.
Og det er sterke bevis for å støtte disse synspunktene.
Tidligere til N6 har de fleste bNAb-kandidater enten vært ekstremt brede, men mildt potente (som det var tilfelle med VRC01) eller ekstremt kraftig, men mindre bred. N6 synes, i hvert fall i prekliniske studier, å være effektiv på begge fronter, nøytraliserende 98% av 181 forskjellige HIV-stammer (inkludert 16 av 20 stammer immun mot andre bNAB i sin klasse).
Mye av effektiviteten kan tilskrives antistoffets uvanlige struktur, noe som gjør det mulig å unngå karbohydrat "dørstopp" som forhindrer andre bNAbs i å feste seg til viruset.
Vil N6 åpne døråpningen til en HIV-kur?
Skulle N6 kunne oppnå de samme resultatene i menneskelige forsøk, ville det være den første slikt agent å kompensere for mangfoldet av HIV, både på individ og populasjonsbasert nivå.
Det er ikke å si at det ikke kommer til å treffe de samme hindringene i de tidlige VRC01-forsøkene, hvor direkte inokulering ikke gjenskapte fordelene ved elitekontroll. Tilsvarende er det lite bevis for at vi kan indusere immunforsvaret til å produsere disse antistoffene i seg selv, i hvert fall i mengder som er tilstrekkelige nok til å bli ansett som beskyttende.
En av de største utfordringene forskerne står overfor er det faktum at induksjon av en enkelt bNAb har vist seg å være svært vanskelig. Typisk sett, når forskere forsøker å indusere et svar, vil kroppen svare med en motstridende respons, en som effektivt demper effekten. I hovedsak er det kroppens måte å "sette bremsene" på immunforsvaret for å sikre at det heller ikke underaktiveres (som skjer med autoimmune sykdommer) eller underaktiviserer (som skjer med immunsuppressive forstyrrelser).
Videre kompliserende saker er de latente reservoarene hvor HIV kan forbli skjermet fra deteksjon i mange år og til og med tiår. Problemet er dette: bare første sirkulerende virus kan nøytraliseres av bNAbs; de som er skjult i mobilreservoarer, kan ikke. Det er bare ved å "sparke" HIV ut av å skjule at bNAbs har en sjanse til å utføre en permanent, steriliserende kur. Den multi-ledede strategien, populært kjent som "kick-kill", anses i dag som en prioritet blant ledende hiv-forskerteam.
Fremtiden for bNAb Research
Enten forskere kan overvinne noen av disse hindringene, har ennå ikke blitt sett. Det vi vet sikkert er at N6 overgår alle andre bNAbs som for tiden er undersøkt, både i bredden og nøytraliseringspotensialet.
På grunn av dens potens, synes N6 å ha en fordel over VRC01, i den grad at den kan injiseres subkutant, snarere enn ved IV. Dessuten betyr evnen til å nøytralisere nesten alle hiv-stammer at den kan brukes som et middel til både å behandle og forebygge infeksjon.
Mens man trenger å nærme seg forskningen med et forsiktighetsvarsel, synes det på alle måter å være lovende på papir. Den neste fasen vil utvide til in vivo dyreforsøk, sannsynlig å begynne en gang tidlig i 2017.
I mellomtiden er to fase II-studier startet i 2017, og undersøker bruken av VRC01 som en form for HIV-forebygging (populært kjent som HIV pre-eksponeringsprofylakse, eller PrEP).
De omfattende menneskelige forsøkene vil avgjøre om VRC01 kan gi en beskyttende fordel blant HIV-negative personer gitt to intravenøse infusjoner. Den første vil finne sted på 24 steder i Brasil, Peru og USA, med innmelding av 2.700 menn og transseksuelle personer som har sex med menn. Den andre vil rekruttere 1500 kvinner i Botswana, Kenya, Malawi, Mosambik, Sør-Afrika, Tanzania og Zimbabwe.
