En ny klasse anti-kolesterolmedikamenter – PCSK9-hemmene – skaper mye buzz i kardiologisk samfunn, og ulike rapporter tyder på at disse nye stoffene kan være et godt alternativ for pasienter som har problemer med å ta statiner. De to første PCSK9-hemmere-Repatha (evolucumab) og Praluent (alirocumab) – ble godkjent for bruk i 2015.
PCSK9-inhibitormedisinene kan faktisk utgjøre et stort gjennombrudd i kolesterolsænkende.
Men deres langsiktige sikkerhet og effektivitet er ennå ikke fullstendig etablert. Det, og deres svært høye kostnader, forlater de fleste leger fortsatt usikre i dag om sitt rette sted i klinisk medisin.
Hvordan virker PCSK9-hemmere?
Disse stoffene hemmer kolesterolregulatoren kalt "proproteinkonvertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) i leveren. Overflaten på leverceller inneholder LDL-reseptorer, som binder sirkulerende LDL-partikler (som inneholder LDL-kolesterol) og fjerner dem fra blodet. Både LDL-partiklene og LDL-reseptorene flyttes deretter inn i leveren celler, hvor LDL partiklene er brutt fra hverandre. LDL-reseptorene går da tilbake til leverenes overflate, hvor de kan "felle" flere LDL-partikler.
PCSK9 er et regulatorisk protein som også binder til LDL-reseptorer. LDL-reseptorer bundet av PCSK9 blir ikke resirkulert tilbake til celleoverflaten, men er i stedet nedbrutt inne i cellen.
Derfor begrenser PCSK9 leverens evne til å fjerne LDL-kolesterol fra blodet. Ved å hemme PCSK9, forbedrer disse nye stoffene effektivt leverenes evne til å fjerne LDL-kolesterol og reduserer LDL-blodnivåer.
Når en PCSK9-hemmere legges til statisk terapi med høy dose, blir LDL-kolesterolnivåer rutinemessig drevet under 50 mg / dL, og ofte til 25 mg / dL eller mindre.
PCSK9-hemmere
Da PCSK9-regulatorisk protein ble oppdaget tidlig på 2000-tallet, anerkjente forskere umiddelbart at inhibering av dette proteinet skulle føre til vesentlig redusert LDL-kolesterolnivå. Narkotikabedrifter ble umiddelbart lansert i et løp for å utvikle PCSK9-hemmere.
Bemerkelsesverdig har to av disse stoffene allerede blitt utviklet og testet i kliniske studier: evolucumab (Repatha, utviklet av Amgen) og alirocumab (Praluent, utviklet av Sanofi og Regeneron). Begge disse legemidlene er monoklonale antistoffer, designet for å ha en effekt bare på PCSK9, og (teoretisk, i det minste) ingen andre steder. De administreres begge ved subkutan injeksjon (som insulinbehandling), og gis en eller to ganger i måneden.
Kliniske forsøk med PCSK9-hemmere
Tidlige kliniske studier ble utført med evolucumab (OSLER-forsøkene) og med alirocumab (ODYSSEY-forsøkene), designet for å vurdere sikkerhet og toleranse for disse nye stoffene.
I disse forsøkene hadde over 4500 pasienter hvis kolesterolnivåer vist seg vanskelig å behandle, mottatt ett eller annet av disse legemidlene. Pasienter ble randomisert til å motta enten en PCSK9-hemmere sammen med et statin-medikament, eller et statin-medikament alene. Merk atingen pasienter ble behandlet bare med PCSK9-hemmeren. Alle studiedeltakere mottok statiner. Resultatene i alle disse forsøkene var tilsvarende-LDL-kolesterol ble redusert hos pasienter som fikk en PCSK9-hemmere med ca. 60 prosent sammenlignet med kontrollgrupper behandlet med en statin alene. Disse tidlige forsøkene ble ikke spesielt utviklet for å måle forbedringer i kardiovaskulære utfall, men de observerte resultatene hos mennesker randomisert til å motta en PCSK9-hemmere så lovende ut. I slutten av 2016 viste GLAGOV-studien at i 968 personer med kronisk hjertesykdom (CAD) som ble randomisert til behandling med enten evolocumab pluss en statin eller en statin alene, opplevde de som mottok evolocumab (i gjennomsnitt) en 1 prosent reduksjon i volumet av deres aterosklerotiske plakk – et ganske gunstig utfall.
Den første store studien som ble utformet for å evaluere kliniske resultater på en PCSK9-hemmere, FOURIER-studien, ble publisert tidlig i 2017. Denne store studien registrerte over 27.000 mennesker med CAD, og igjen randomiserte dem til å motta evolocumab pluss en statin versus en statin alene. Etter en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 22 måneder ble kliniske resultater i evolocumabgruppen betydelig forbedret fra et statistisk synspunkt, men bare i beskjeden omfang. Spesielt var risikoen for hjerteinfarkt redusert med 1,5 prosent, risikoen for å trenge invasiv medisinsk behandling også med 1,5 prosent, og risikoen for hjerneslag med 0,4 prosent. Forekomsten av død ble ikke signifikant redusert. Selv om det er sannsynlig at omfanget av klinisk fordel vil bli bedre med lengre oppfølgingstider, dokumenterer det sikkert at det vil ta noen flere år.
Bivirkninger med PCSK9-hemmere
I kliniske studier med PCSK9-hemmere hadde et flertall av pasientene i det minste noen bivirkninger – hovedsakelig hudreaksjoner på injeksjonsstedet, men bivirkninger inneholdt også muskelsmerter (lik muskelbivirkninger av statiner) og Neurokognitive problemer (spesielt hukommelsestap og minnehemming). I de første studiene ble denne sistnevnte bivirkningen sett hos rundt 1 prosent av pasientene randomisert til en PCSK9-hemmere.
Innfallet av kognitive problemer, mens det er lavt, har hevet noen advarselflagger. I en undersøkelse av FOURIER-studien var det ingen signifikante forskjeller i kognitiv funksjon mellom personer som fikk evolocumab pluss en statin, sammenlignet med personer som fikk en statin alene. Imidlertid er spørsmålet om å kjøre kolesterolnivåer til svært lave nivåer over en lengre periode, øke risikoen for kognitiv tilbakegang, uansett hvilke stoffer som brukes til å gjøre det. Igjen, langsiktig oppfølging er nødvendig for å få et bedre håndtak på dette viktige spørsmålet.
PCSK9-hemmere i perspektiv
PCSK9-hemmene kan faktisk vise seg å være et stort gjennombrudd i behandling av kolesterol, og for å redusere kardiovaskulær risiko. Til tross for all entusiasme som uttrykkes av mange kardiologer, bør vi imidlertid holde orden i riktig perspektiv for nå.
Første
, mens kardiovaskulære utfall med disse nye stoffene ser ut til å bli betydelig forbedret (i relativt kortsiktige studier), er forbedringsstørrelsen så langt ikke så stor. Langsiktig oppfølging vil være nødvendig for å virkelig se hvor mye nytte disse stoffene produserer – og spesielt om de til slutt vil gi en langsiktig dødelighetstjeneste.
Second
, som alle moderne "designer drugs" (narkotika skreddersydd for et bestemt molekylært mål), er PCSK9-hemmene veldig, veldig dyre. Deres bruk, i hvert fall i de første årene, vil nesten helt sikkert være begrenset til mennesker med svært høy risiko, og hvis risiko ikke kan reduseres vesentlig med statiner, som for eksempel personer med familiær hyperkolesterolemi.Tredje
, mens disse stoffene blir snakket om som en erstatning for statinbehandling, bør vi nøye merke seg at de kliniske forsøkene til dags dato har brukt demi tillegg til
statiner, og ikke i stedet for statiner. Så vi har faktisk ingen kliniske data for å fortelle oss om de kan vise seg å være levedyktige statinsubstitutter.Fjerde, mens sikkerhetsprofilen til PCSK9-stoffene så langt ser lovende ut, er det fortsatt åpne spørsmål; Spesielt om å kjøre kolesterol til ultra-lave nivåer over en lengre periode kan det vise seg å være minst delvis kontraproduktivt, spesielt med hensyn til kognitiv funksjon.
