Med andre ord, eksperter vil stykke sammen hvilke pasienter som mest sannsynlig vil dra nytte av denne type immunterapi, noe som betyr at kreft er mest sannsynlig å krympe eller til og med forsvinne som et resultat av denne behandlingen. Svarene er ikke enkle, så det er verdt å ta litt tid å forstå grunnleggende om denne fremskrittende forskningen.
Response to Immune Checkpoint Blockade: Biomarkører
Forskere undersøker måter å identifisere hvilke immunterapier som vil være mest effektive for hver pasient. Ideelt sett vil en onkolog (en lege som spesialiserer seg på behandling av kreft) gjerne teste kreftcellene til en person for en biomarkør (eller flere biomarkører). Disse biomarkørene vil forutse en persons sannsynlighet for å reagere på en bestemt immunterapi. Denne måten, tiden og potensialet for bivirkninger blir ikke kastet bort på et legemiddel som allerede er kjent for å være mindre effektivt for den typen kreftcelle.
Tre eksempler på kreftbiomarkører som kan bidra til å forutsi en persons respons på immune kontrollpunktshemmere inkluderer:
PD-L1-uttrykk (hvorvidt celler i en svulst uttrykker et protein som kalles programmert dødlig ligand 1)
Mutasjonsbelastning (om celler i en svulst bære høye nivåer av genetiske mutasjoner)
Manglende reparasjonsstatus (om celler i en svulst er feilparametere, mangelfull eller dyktig). La oss utforske disse tre biomarkørene mer detaljert.
På denne måten kan du forstå litt av vitenskapen bak hvorfor et immunsystemet kontrollpunktsinhibitor kan fungere for en person og ikke en annen.
- PD-L1-uttrykk
- PDL-1 er et protein uttrykt på overflaten av enkelte kreftceller. Hensikten er å lure immunforsvaret til å tro at kreftcellene er sunne eller "gode". På den måten unngår svulsten et immunsystemangrep – en lunken, men likevel sofistikert og unnvikende taktikk.
- Det er imidlertid nå narkotika som blokkerer PD-L1. På denne måten oppdages kreften av immunsystemet fordi kreftcellene har mistet masken, så å si. Legemidler som blokkerer PD-L1 kalles immunsystemet kontrollpunktshemmere og inkluderer:
Tecentriq (atezolizumab): blokker PD-L1
Bavencio (avelumab): blokker PD-L1
Imfinzi (durvalumab): blokker PD-L1
Disse legemidlene har vært nyttig i behandling av en rekke forskjellige kreftformer som blærekreft, ikke-småcellet lungekreft og Merkel-celleskinnkreft.
Det finnes også immune kontrollpunktshemmere som blokkerer PD-1 (som binder til PD-L1 og kan også uttrykkes av kreftceller), og disse inkluderer:
- Opdivo (nivolumab): blokker PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blokker PD-1
- Forskning viser at disse legemidlene er nyttige ved behandling av kreft som melanom, ikke-småcellet lungekreft, nyrekreft, blærekreft, hode og nakke kreft og Hodgkin lymfom.
Ved å søke etter biomarkører som bestemmer sannsynligheten for at en person svarer på et av de nevnte legemidlene, har forskere begynt å teste kreftceller for PD-L1. Faktisk, mens undersøkelser viser at PD-L1-uttrykk er den eneste faktoren som er nært knyttet til respons på en PD-L1 eller PD-1-blokkering, må det fortsatt gjøres mer forskning.
Med andre ord, kan PD-L1-ekspressjon alene ikke være en tilstrekkelig indikator på om en persons kreft vil krympe eller forsvinne med et av stoffene nevnt ovenfor. Det er ikke en perfekt biomarkør, men en god en hittil.
- Mutasjonsbelastning
- Foruten PD-L1-ekspresjon på kreftceller har forskere studert lenken mellom en svulstens mutasjonsbelastning og dens respons på en immune kontrollpunktsinhibitor.
Først for å forstå hva en mutasjonsbelastning er, må du forstå hva en mutasjon er og hvordan dette relaterer til kreft.
Hva er en mutasjon?
En mutasjon er en endring i DNA-sekvensen som utgjør et gen. Mutasjoner kan være arvelige (som betyr at de ble sendt videre fra foreldrene dine) eller ervervet.
Med overførte mutasjoner er mutasjonen bare tilstede i de somatiske cellene (alle cellene i kroppen, men egg- og sædceller), slik at de ikke kan videreføres til neste generasjon. Ervervede mutasjoner kan oppstå fra miljøfaktorer, som solskader eller røyking, eller fra en feil som oppstår når en celles DNA kopierer seg selv (kalt replikasjon).
Som i normale celler forekommer overførte mutasjoner også i kreftceller, og visse typer kreft har høyere frekvenser av mutasjoner enn andre. For eksempel er to kreftformer som har et stort antall somatiske mutasjoner, lungekreft, fra eksponering for sigarettrøyk og melanom, fra eksponering mot solen.
Hva er en høy gjensidig belastning?
Det er forskning som tyder på at svulster med høye somatiske mutasjoner (høyere mutasjonsbelastning) er mer sannsynlig å reagere på immune kontrollpunktshemmere enn svulster med lavere frekvenser av genetiske mutasjoner.
Dette gir mening fordi, med flere mutasjoner, en tumor ville teoretisk være mer gjenkjennelig for en persons immunsystem. Med andre ord er det vanskelig å skjule med alle de gensekvensavvik.
Faktisk ender disse nye gensekvensene til å skape nye tumor-spesifikke proteiner kalt neoantigener. Det er disse neoantigenene som forhåpentligvis er anerkjent av immunsystemet og angrepet (kalt immunogene kreft neoantigener fordi de provoserer et immunrespons).
Manglende reparasjonsstatus
Menneskekroppen går gjennom en konstant reparasjonsprosess for å fikse DNA-feil som er gjort under cellereplikasjon. Denne prosessen for å reparere DNA-feil kalles feilparametre.
Forskning i immune kontrollpunktsinhibitorer har vist at en svulters feilparametre-reparasjonsstatus kan brukes til å forutse en persons respons på immunterapi. Spesielt er svulster som er feilparametreparende mangelfulle (som betyr at begge kopiene av feilparametereparasjonsgenet er mutert eller stilket) ikke kan reparere DNA-feil.
Hvis kreftceller har en redusert evne til å reparere DNA-skade, kan de akkumulere mange mutasjoner som gjør dem gjenkjennelige for immunsystemet. Med andre ord begynner de å se mer og mer forskjellig fra normale (ikke-cancerøse) celler. Forskning viser at kreft med feilparametre-reparasjonsmangler inneholder mange hvite blodlegemer som har forlatt blodbanen for å gå inn i svulsten – et tegn på en robust immunrespons og en indikasjon på at denne kreften er mye mer utsatt for immunterapi.
Dette er i kontrast til feilparametre-reparerende dyktige kreftformer, med liten infusjon av hvite blodlegemer.
Kreft og immunsystem: En kompleks interaksjon
Fremveksten av immunterapier som retter seg mot kontrollpunktsproteiner, har gitt spenning og håper de behandler og varig kreft. Men gitt den ufullkomne biomarkøren av PD-L1-uttrykk, må andre pålitelige biomarkører identifiseres og undersøkes. Mens mutasjonsbelastning og DNA-reparasjonsfeilpasning er gode starter, må testene fortsatt valideres for bruk hos pasienter.
Med det er det sannsynlig at å bestemme en persons sjanse for å reagere på en bestemt immunterapi, kommer fra en analyse av flere typer data – tumorens genetiske profil, så å si.
Et ord fra Verywell
Til slutt, er det viktig å ikke bli forvoldt med de komplekse detaljene som presenteres her.
Snarere, vær så snill å forstå at mens lovende og ekstremt spennende, immune kontrollpunktshemmere bare er FDA godkjent for å behandle spesifikke typer og stadier av kreft. De kan eller ikke være svaret for deg eller en elsket, men demonstrerer enorme fremskritt i utviklingen av nye behandlinger for kreft. Uansett, vær håpløs og fortsett din motstandsdyktige reise.
